Il cervello umano contiene circa cento miliardi di neuroni, ciascuno dei quali stabilisce migliaia di connessioni sinaptiche all’interno di una matrice intricata che può essere modellata in vari modi da molteplici fattori ed esperienze. Ogni singolo neurone e le rispettive connessioni sinaptiche che esso instaura continuamente, determinano in larga parte le proprietà funzionali di interi network cerebrali, contribuendo all’adattamento dell’organismo a stimoli, situazioni, vicende, interni ed esterni, che si susseguono durante l’arco di vita.
Ma come possiamo osservare e monitorare i cambiamenti all’interno di queste complesse reti neurali? Occorre innanzi tutto distinguere, ad un livello macroscopico, due tipologie di connettività che si instaurano tra i circuiti cerebrali. La prima è detta connettività strutturale (SC) e definisce le connessioni fisiche presenti tra due regioni cerebrali; la seconda, che prende il nome di connettività funzionale (FC), è definita come la dipendenza statistica – ad esempio, correlazione, coerenza, informazione reciproca – tra i periodi di attività di tali regioni. La connettività strutturale, insieme ad altri fattori, contribuisce a modellare l’attività neurofisiologica, e pertanto, ad influenzare la connettività funzionale (FC) tra popolazioni neuronali (Betzel et al., 2014).
Grazie all’impiego di strumenti di neuroimaging, oggi è possibile studiare l’attività di molteplici aree cerebrali contemporaneamente, con risoluzioni spaziali e temporali diverse. L’elettroencefalografia (EEG) e la magnetoencefalografia (MEG), caratterizzate da elevata risoluzione temporale, possono essere utilizzate per analizzare la connettività funzionale attraverso l’analisi delle correlazioni temporali tra l’attività spontanea di diverse regioni. La risonanza magnetica funzionale (fMRI) ha una risoluzione spaziale più elevata rispetto alle precedenti metodiche e rappresenta l’approccio più utilizzato per esplorare l’organizzazione delle reti cerebrali in vivo (Rossini et al., 2019). Una particolare tipologia di risonanza magnetica è detta “Resting-State fMRI” (rs-fMRI): essa permette di esplorare l’attività a riposo dei Resting-State Network (RSN) cognitivi e sensomotori durante l’arco di vita dei soggetti, ma anche in condizioni patologiche (Betzel et al., 2014). Al contrario, la connettività strutturale può essere stabilita attraverso la trattografia di fibre dall’imaging del tensore di diffusione (DTI) o studiando le correlazioni nello spessore corticale tra le aree. È necessario ricordare che, sebbene regioni anatomicamente connesse mostrino una FC più forte, le interazioni funzionali possono verificarsi anche in aree cerebrali non direttamente collegate, richiedendo ulteriori indagini circa la relazione tra SC e FC (Stampanoni Bassi et al., 2019).
Da quanto esposto rispetto al livello macroscopico dei network cerebrali, emerge chiaramente come il “sistema cervello” sia un sistema dinamico, in continuo cambiamento, influenzato da molteplici elementi in interazione tra loro, e come spesso sia necessario integrare misurazioni tramite l’utilizzo diverse metodologie di neuroimmagine per esplorare a pieno il suo funzionamento. Per una comprensione più approfondita dei meccanismi intrinseci cerebrali e di come essi possano essere influenzati da varie contingenze, è opportuno orientare l’interesse al livello microscopico di plasticità sinaptica.
Differenti meccanismi di plasticità sinaptica influenzano l’organizzazione dei network cerebrali. La loro cooperazione contribuisce a mantenere un adeguato livello di attività, prevenendo fenomeni di iper- o ipoeccitabilità, e concorre a ristabilire l’attività neurale in seguito a danno cerebrale. Una forma di plasticità hebbiana, cooperativa, associativa, input-specifica e anti-omeostatica è adatta a formare reti cerebrali caratterizzate da moduli e hub, fornendo segregazione e integrazione delle informazioni. I meccanismi di potenziamento a lungo termine (Long Term Potentiation – LTP), associati a processi di apprendimento e memoria, risultano implicati nella generazione di nodi altamente connessi, coinvolti in modo cruciale nel rimodellamento della rete dopo un danno cerebrale. Essi rappresentano inoltre il bersaglio specifico dei processi fisiopatologici in diverse condizioni neuropsichiatriche. Al contrario, le forme omeostatiche di plasticità sinaptica intervengono per prevenire un’eccessiva connettività nei nodi periferici, stabilizzando l’attività di rete e prevenendo un eccessivo aumento dei costi di efficienza (Stampanoni Bassi et al., 2019).
Plasticità: fenomeno esclusivamente adattivo o processo che può promuovere disordini?
Il concetto di plasticità cerebrale si accompagna spesso ad un’accezione positiva, essendo associato alla capacità delle reti di reagire, cambiare e riorganizzarsi in funzione degli stimoli esterni. Sebbene tale processo generi, nella maggioranza dei casi, un effetto positivo di adattamento, talvolta può svolgere un ruolo maladattivo. Ciò significa che in alcune circostanze, i meccanismi di potenziamento e deterioramento a lungo termine presentati in precedenza, possono portare ad uno squilibrio del sistema neurale, esasperandolo.
Cosa accade ad un sistema quando viene ripetutamente stimolato ed iperattivato?
Prendiamo come esempio la professione dello scrittore e quella del musicista; entrambe richiedono ore di stesure, di prove, di ricerca dell’accordo impeccabile o della parola insostituibile, di archetti cambiati e di penne consumate. Con il passare del tempo, scrittori e musicisti potrebbero doversi interfacciare con crampi o contrazioni muscolari che colpiscono la mano utilizzata per scrivere o suonare. Tali disturbi neurologici del movimento prendono il nome di “distonie focali”: esse sono causate da una contrazione prolungata dei muscoli agonisti ed antagonisti di un distretto corporeo, che assumono o compiono posture o movimenti anormali e spesso dolorosi. Il crampo dello scrivano e la distonia dei musicisti (DM) sono due tipologie di distonia focale che colpiscono la performance motoria di soggetti impegnati nell’esecuzione di compiti richiedenti un elevato livello di integrazione sensori-motoria (Denes & Pizzamiglio, 2019). Una serie di studi suggerisce che tali condizioni possano essere sostenute da tre diverse anomalie generali. La prima fa riferimento ad una riduzione dell’efficienza dei meccanismi di inibizione, la seconda individua una disfunzione sensoriale e l’ultima attiene ad una riduzione dei meccanismi di plasticità omeostatica, funzionali per il mantenimento dell’equilibrio del sistema, che faciliterebbe meccanismi di potenziamento a lungo termine. È stato ipotizzato che durante l’apprendimento motorio, tale plasticità possa portare ad un’integrazione sensomotoria anormale, favorendo il consolidamento di engrammi motori anomali (Quartarone & Hallett, 2013).
I meccanismi di potenziamento a lungo termine possono inoltre promuovere l’instaurarsi della condizione di dolore cronico. Il dolore acuto ricopre un ruolo funzionale e solitamente scompare alla risoluzione della causa patogena, in alcuni casi tuttavia, il dolore persiste oltre il normale tempo di guarigione, divenendo cronico. Il dolore cronico coinvolge meccanismi psicologici e comportamenti che si aggiungono ai fattori fisici e risulta spesso correlato a disturbi del tono dell’umore. Studi di neuroimmagine hanno evidenziato un processo di eccessiva plasticità neuronale alla base della transizione dalla fase acuta del dolore a quella cronica. Tale plasticità maladattiva, porterebbe ad un remapping strutturale e a una riorganizzazione funzionale della connettività cortico-sottocorticale, coinvolgendo i circuiti talamo-corticali (Saab, 2012).
Si è osservata la presenza di alterazioni della plasticità cerebrale anche nelle malattie neurodegenerative come la Demenza di Alzheimer (AD), caratterizzata dall’accumulo di β-amiloide e proteina Tau, associata ad un prominente declino cognitivo. Nell’ippocampo dei pazienti con AD sono state evidenziate alterazioni sinaptiche sin dalle prime fasi della malattia. In particolare, è stato proposto che il danno precoce a carico della plasticità sinaptica possa rappresentare una delle principali cause di deficit di memoria nell’AD, indipendentemente dal processo neurodegenerativo. Studi su modelli animali di AD, hanno documentato una riduzione dei meccanismi di LTP, in concomitanza ad un aumento di LTD. È stato suggerito inoltre un ruolo dei deficitari meccanismi di plasticità omeostatica, con una conseguente alterazione dell’interazione tra questi e i meccanismi plastici anti-omeostatici, nella progressione dell’AD (Stampanoni Bassi et al., 2019).
Infine, negli ultimi anni è emersa sempre più la correlazione tra disfunzioni nella connettività e plasticità neurale e disordini neuropsichiatrici, tra cui la schizofrenia. La schizofrenia è una condizione psichiatrica caratterizzata da sintomi negativi e positivi, inclusi allucinazioni e deliri, durante il decorso della quale la maggior parte dei soggetti va in contro ad un declino clinico. La neurogenesi di tale patologia è classicamente associata ad alterazioni neurotrasmettitoriali, disordini del neurosviluppo e fenomeni di disconnessione. Recentemente, l’alterazione della plasticità sinaptica è stata proposta come marker fisiopatologico della schizofrenia. È stata descritta una ridotta densità delle spine dendritiche a livello della corteccia prefrontale e temporale dei pazienti schizofrenici, con alterazioni dell’espressione e della funzionalità dei recettori NMDA e AMPA (Stampanoni Bassi et al., 2019). In linea con l’ipotesi della disconnessione, una connettività ridotta degli hub e una conseguente ridotta efficienza dei rich club, possono alterare la connettività cerebrale complessiva nella schizofrenia (Rubinov et al., 2013).
Plasticità sinaptica in seguito a danno cerebrale: come orientare gli interventi neuro-riabilitativi
L’architettura dei network cerebrali e i meccanismi di plasticità sinaptica ricoprono un ruolo cruciale nel processo di compensazione clinica in seguito a danno cerebrale. Nelle fasi successive a quella acuta, due meccanismi risultano legati al recupero: da un lato un processo di “restituzione”, per cui le aree cerebrali e i sistemi funzionali lesi recuperano la loro funzionalità, dall’altro un processo di “compensazione”, attraverso un meccanismo di riorganizzazione della funzionalità cerebrale, che vede la presa in carico da parte di sistemi anatomo-funzionali non toccati dal danno cerebrale, delle funzioni lese (Denes & Pizzamiglio, 2019).
Numerose evidenze riguardanti la stretta relazione tra meccanismi di LTP e rimodellamento degli hub, emergono dai paradigmi di riserva cognitiva. Ne risulta infatti che livelli più elevati di istruzione, capacità cognitive, occupazione lavorativa e attività fisica siano correlati con un ridotto impatto funzionale del danno strutturale cerebrale, come dimostrato in soggetti anziani sani e in pazienti neurologici. Inoltre, in studi preclinici, l’arricchimento ambientale con stimoli fisici, cognitivi e sociali ha migliorato le prestazioni in diversi compiti comportamentali che esplorano la memoria e l’apprendimento (Stampanoni Bassi et al., 2019).
In una revisione del 2008, Kleim e collaboratori hanno individuato dieci principi della plasticità dipendente dall’esperienza, con l’intento di evidenziare ed esporre alcuni fattori ritenuti rilevanti per la strutturazione e i conseguenti esiti degli interventi riabilitativi.
Il primo principio “Usalo o perdilo” fa riferimento al fatto che i circuiti neurali che non vengono impiegati in determinati compiti per un periodo prolungato di tempo, iniziano a degradarsi. Ciò rappresenta un concetto importante per la pratica riabilitativa; in primo luogo, perché il mancato coinvolgimento di un sistema cerebrale per la mancanza di utilizzo, può portare a un ulteriore degrado della funzione, in secondo luogo, perché il recupero funzionale può essere supportato, almeno in parte, dallo spostamento della nuova funzione in circostanti aree cerebrali residue.
Il secondo principio “Usalo e potenzialo” riporta che l’impiego di training riabilitativi rivolti ad una specifica funzione cognitiva, può condurre ad un aumento di connessioni all’interno di network designati, potenziando così tale funzione. Numerose ricerche indicano infatti che l’esperienza comportamentale può indurre miglioramenti nelle prestazioni dei soggetti ed ottimizzare la plasticità cerebrale riparativa in seguito a lesione.
Il terzo principio “Specificità” si focalizza sulla natura del training riabilitativo impiegato. Forme specifiche di plasticità neurale e cambiamenti comportamentali concomitanti, dipendono da tipi specifici di esperienza a cui il soggetto è esposto. L’implicazione per la riabilitazione è che l’allenamento in una modalità specifica può modificare un sottoinsieme limitato dei circuiti neurali coinvolti nella funzione più generale e, quindi, influenzare la capacità di acquisire comportamenti in modalità non allenate, riducendo la possibilità di generalizzare tale apprendimento.
Il quarto principio recita “La ripetizione conta”: il semplice coinvolgimento di un circuito neurale nell’esecuzione di un compito non è sufficiente per stimolare il meccanismo di plasticità. Può infatti rendersi necessaria la ripetizione di un comportamento appena appreso (o riappreso) per indurre cambiamenti neurali duraturi.
Il quinto principio “L’intensità conta”, si affianca al quarto principio, in quanto l’intensità della stimolazione o del training influenza notevolmente l’induzione del processo di neuroplasticità. Un potenziale effetto collaterale, indotto dall’intensità dell’allenamento in seguito a lesione, è legato all’eccessivo sforzo richiesto alle funzioni danneggiate, che potrebbe peggiorarle ulteriormente.
Il sesto principio enuncia “Il tempo conta”; dal momento che la plasticità neurale rappresenta un processo, più che un singolo evento, alcune forme di neuroplasticità potrebbero precedere e determinarne altre, producendo fenomeni a cascata. Il fattore tempo può essere ancora più critico dopo un danno cerebrale, dati i cambiamenti dinamici nell’ambiente neurale che si verificano indipendentemente da qualsiasi riabilitazione. Ciò porta ad effettuare alcune considerazioni circa le tempistiche dei trattamenti: quando adottare un trattamento neuroprotettivo, volto al risparmio della morte neurale, e quando invece adottare un trattamento che guidi la riorganizzazione delle connessioni residue? Ed ancora, l’adozione di un trattamento volto alla riorganizzazione dei network può essere effettuata in qualsiasi periodo post-lesionale? La risposta è negativa, in quanto è necessario tener conto delle “finestre temporali”, differenti per ogni funzione cognitiva o motoria, all’interno delle quali questa pratica risulta particolarmente efficace.
Il settimo principio “La salienza conta”, tiene conto del fatto che, affinché un organismo funzioni efficacemente, deve esistere un sistema in grado di valutare l’importanza di una data esperienza in modo che possa essere codificata. In tal senso, la salienza attribuita all’attività svolta, unitamente a processi attentivi, modula il processo di recupero.
L’ottavo principio sostiene che “L’età conta”: il processo invecchiamento altera i meccanismi di plasticità neuronale e d sinaptogenesi. Tuttavia, anche il cervello che invecchia è chiaramente sensibile all’esperienza, anche se i cambiamenti cerebrali possono essere meno profondi e/o più lenti rispetto a quelli osservati nei cervelli più giovani.
Il nono principio è denominato “Trasferimento”, esso si riferisce alla capacità della plasticità interna ad un insieme di circuiti neurali, di promuovere la plasticità simultanea o successiva. Tale processo promuove il fenomeno di generalizzazione dei miglioramenti dati da un particolare esercizio, ad altre attività e comportamenti simili.
Il decimo ed ultimo, è il principio di “Interferenza”, esso indica la capacità della plasticità interna ad un dato circuito neurale, di impedire l’induzione di una nuova plasticità o l’espressione di quella esistente, all’interno di quello stesso circuito. Questo, a sua volta, può compromettere l’apprendimento. In quest’ottica, individui che hanno subito danno cerebrale, possono sviluppare strategie compensative più semplici da eseguire (“cattive abitudini”) rispetto a strategie più difficili ma in definitiva più efficaci acquisite attraverso la riabilitazione. Queste strategie potrebbero essere adottate prima e utilizzate con una frequenza maggiore rispetto a quelle guidate in terapia. È di fondamentale importanza individuare precocemente tali comportamenti e di ridurre la loro frequenza, per quanto possibile, avvalendosi anche di interventi di psico-educazione, che permettano al paziente di acquisire conoscenza e consapevolezza delle conseguenze che tali strategie possono avere sull’efficacia del recupero di una determinata funzione.
Per concludere, i principi delineati pongono enfasi su come le procedure riabilitative, al fine di intervenire adeguatamente nel processo di recupero in seguito a danno cerebrale, debbano interfacciarsi con molteplici fattori e contingenze, quali reazioni neurali al danno cerebrale, cambiamenti compensatori spontanei ed età, che in ogni momento possono modificare il corso del recupero funzionale in seguito ad una lesione. È emerso anche il notevole impatto che la riabilitazione neuro-cognitiva può avere sul decorso clinico, intervenendo in specifici periodi temporali, che permettono di massimizzare gli esiti delle terapie.
